Xeloda 150 mg 60 filmtablety


8 273 rub.


Xeloda® 150 (Xeloda®)

Aktivní složka:

Capecitabin (Capecitabine)

Latinský název léku Xeloda®

Xeloda®

АТХ:

L01BC06 Capecitabin

Farmakologická skupina: \ t

Antimetabolity

Nosologická klasifikace (ICD-10):

C16 Zhoubný novotvar žaludku
C18 Zhoubný novotvar tlustého střeva
C19 Maligní novotvary rektosigmoidní sloučeniny
C20 Zhoubný novotvar konečníku
C50 Maligní nádory prsu

Složení:

Tablety, potažené tabulkou 1. kapecitabin 150 mg, pomocné látky: bezvodá laktóza, sodná sůl kroskarmelózy; hypromelóza (3 mPa.s); MCC; shell stearát hořečnatý: Opadri broskev Ys-1-17255-A (hypromelóza 6 mPa.s); talek; oxid titaničitý; žlutý oxid železitý; červený oxid železitý

Popis dávkové formy: \ t

Tablety 150 mg: bikonvexní, potahované tablety podlouhlého tvaru, světle broskvové barvy, vyryté „XELODA“ na jedné straně tablety a „150“ na druhé straně tablety.

Farmakologický účinek:

Farmakologický účinek - protinádorový.

Farmakodynamika:

Kapecitabin je derivát karbamátu fluoropyrimidinu, perorální cytostatikum, které je aktivováno v nádorové tkáni a má na něj selektivní cytotoxický účinek. In vitro nemá kapecitabin cytotoxický účinek, in vivo je přeměněn na 5-FU, který je dále metabolizován. K tvorbě 5-FU dochází převážně v nádorové tkáni pod vlivem nádorového angiogenního faktoru - dTdPázy, který minimalizuje systémový účinek 5-FU na zdravé tkáně těla.

Sekvenční enzymatická biotransformace kapecitabinu v přípravku 5-FU vytváří vyšší koncentrace léčiva v nádorových tkáních než v okolních zdravých tkáních. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s karcinomem tlustého střeva je koncentrace 5-FU v nádorové tkáni větší než jeho koncentrace v sousedních zdravých tkáních. Poměr koncentrací 3,2-FU v nádorové tkáni a plazmě je 5, poměr jeho koncentrace ve zdravých tkáních a plazmě je 21,4. Aktivita thymidin fosforylázy v primárním kolorektálním tumoru je 8,9 krát vyšší než v sousedních zdravých tkáních.

V nádorových buňkách u pacientů s rakovinou prsu, žaludku, tlustého střeva, děložního čípku a vaječníku existuje více thymidinfosforylázy, které jsou schopné převést 5'-DFUR na 5-FU než v odpovídajících zdravých tkáních.

Jak zdravé, tak nádorové buňky metabolizují 5-FU na 5-fluor-2-deoxyuridinmonofosfát (FDUMP) a trifosfát 5-fluorouridinu (FUTP). Tyto metabolity poškozují buňky dvěma různými mechanismy. Za prvé, FDUMP a kofaktor folátu N5-10-methylentetrahydrofolát se váží na thymidylatsyntázu (TC) za vzniku kovalentně vázaného terciárního komplexu. Tato vazba inhibuje tvorbu thymidylátu z uracilu. Thymidylát je nezbytným prekurzorem thymidin trifosfátu, který je zase nezbytný pro syntézu DNA, takže nedostatek této látky může vést k inhibici buněčného dělení. Za druhé, v procesu syntézy RNA mohou transkripční enzymy jádra chybně zahrnovat FUTP místo uridin trifosfátu (UTP). Tato metabolická „chyba“ narušuje zpracování RNA a syntézu proteinů.

Farmakokinetika:

Sání

Po požití se kapecitabin rychle a úplně vstřebává, poté se transformuje na metabolity - 5'-deoxy-5-fluorocytidin (5'-DFCT) a 5'-deoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR). Jídlo snižuje rychlost absorpce kapecitabinu, nicméně množství AUC 5'-DFUR a dalšího metabolitu 5-fluorouracilu (5-FU) významně neovlivňuje. Při předepisování léku po jídle v dávce 1250 mg / m2 na 14-den Cmax capecitabinu byly 5'-DFTT, 5'-DFUR, 5-FU a a-fluor-a-alanin (FBAL) respektive 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46 µg / ml. Doba dosažení maximální koncentrace (Tmax) byla rovna 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34 h a AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 µgxh / ml.

Vazba bílkovin

Pro kapecitabin, 5'-DFCT, 5'-DFUR a 5-FU je spojení s proteiny (hlavně albuminem) 54, 10, 62 a 10%.

Metabolismus:

Metabolizuje se v játrech pod vlivem karboxylesterázy na metabolit 5'-DFCT, který se pak transformuje na 5'-DFUR působením cytidin deaminázy, která se nachází hlavně v játrech a nádorových tkáních. Další transformace na aktivní cytotoxický metabolit 5-FU se vyskytuje převážně v nádorové tkáni působením nádorového angiogenního faktoru - thymidin fosforylázy (dTdPase). Koncentrace 5-FU a jeho aktivních fosforylovaných anabolit v tumoru významně převyšují hladiny ve zdravých tkáních, což zajišťuje relativní selektivitu cytotoxického účinku.

AUC pro 5-FU v přípravku 6 - 22 krát nižší než po iv injekci přípravku 5-FU v dávce 600 mg / m2. Metabolity kapecitabinu se stávají cytotoxickými pouze poté, co byly převedeny na 5-FU a anabolický 5-FU. Dále je 5-FU katabolizován za vzniku neaktivních metabolitů - dihydro-5-fluorouracilu (FUN2), kyseliny 5-fluorouridopropionové (FUPC) a FBAL; Tento proces probíhá pod vlivem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), jejíž aktivita omezuje reakční rychlost.

Vylučování:

T1 / 2 kapecitabin, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL je 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 a 3,23 h. Farmakokinetické parametry kapecitabinu, 5'-DFCT a 5'-DFUR na 1-th a 14-th jsou stejné. AUC 5-FU se zvyšuje o 14 den o 30 - 35% a již se nezvyšuje (22-th day). V rozmezí terapeutických dávek jsou farmakokinetické parametry kapecitabinu a jeho metabolitů s výjimkou 5-FU závislé na dávce. Vylučování močí - 95,5%, s výkaly - 2,6%. Hlavním metabolitem v moči je FBAL, což představuje 57% přijaté dávky. Přibližně 3% přijaté dávky se vylučuje močí beze změny.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických skupinách

Pohlaví, přítomnost nebo nepřítomnost jaterních metastáz před začátkem léčby, index celkového stavu pacienta, koncentrace celkového bilirubinu, sérový albumin, aktivita ALT a AST u pacientů s karcinomem tlustého střeva významně neovlivnily farmakokinetiku přípravku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s metastatickým poškozením jater. U pacientů s mírným až středně závažným narušením jaterních funkcí v důsledku metastáz neexistuje žádná klinicky významná změna ve farmakokinetice kapecitabinu. Neexistují žádné údaje o farmakokinetice u pacientů se závažným poškozením jater.

Pacienti s poruchou funkce ledvin. Farmakokinetika nezměněného léčiva a přípravku 5-FU nezávisí na clearance kreatininu v různých stupních (od mírného po těžké) selhání ledvin. Klírens kreatininu ovlivňuje hodnotu AUC přípravku 5'-DFUR - bezprostředního předchůdce 5-FU (zvýšení AUC o 35% s poklesem kreatininu Cl o 50%) a metabolitu FBAL, který nemá antiproliferativní aktivitu (zvýšení AUC v 114%, zatímco snížení kreatininu Cl 50%).

Stáří Věk neovlivňuje farmakokinetiku přípravku 5'-DFUR a 5-FU. Zvýšení AUC FBAL u pacientů ve věku 65 a starších (zvýšení věku 20% bylo doprovázeno zvýšením AUC FBAL o 15%), což je pravděpodobně způsobeno změnou funkce ledvin.

Závod Farmakokinetika u pacientů s rasou Negroid se nelišila od farmakokinetiky u pacientů v kavkazské rase.

Indikace pro Xelodu:

kombinovaná léčba docetaxelem lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s neúčinností chemoterapie, včetně léčiva pro antracyklin;

monoterapii lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s neúčinností chemoterapie s taxany nebo antracyklinovými léky nebo pokud existují kontraindikace léčby antracyklinem;

adjuvantní léčba rakoviny tlustého střeva;

terapie první linie pro metastatický kolorektální karcinom;

první linie léčby pokročilého karcinomu žaludku.

Kontraindikace:

hypersenzitivita na kapecitabin a jiné deriváty fluoropyrimidinu nebo jakékoli složky léčiva;

zjištěný nedostatek DPD (dihydropyrimidin dehydrogenázy) jako u jiných fluoropyrimidinů;

současné užívání sorivudinu nebo jeho strukturních analogů, jako je brivudin;

těžké poškození ledvin (Cl kreatinin pod 30 ml / min);

těhotenství a období kojení;

věk do 18 let (účinnost a bezpečnost nebyly prokázány);

přítomnost kontraindikace pro jiné složky kombinované léčby.

S opatrností:

IHD;

selhání ledvin nebo jater;

věk nad 60 let;

při současném použití s ​​perorálními antikoagulanci kumarinového řádu.
Nežádoucí účinky

Nejčastější vedlejší účinky (> = 10%): průjem, stomatitida, nevolnost, zvracení, palmový plantární syndrom, únava, slabost, letargie, ospalost.

Na straně zažívacího systému: průjem, zvracení, stomatitida (včetně ulcerózní), nechutenství, ztráta chuti k jídlu, bolest břicha, bolest v epigastriu, zácpa, sucho v ústech, dyspepsie, orální kandidóza; v méně než 5% případů - nadýmání, ezofagitida, gastritida, duodenitida, kolitida, škytavka, gastrointestinální krvácení, izolované případy selhání jater a cholestatická hepatitida; jejich příčinná souvislost s použitím kapecitabinu nebyla stanovena.

Na straně kůže a kožních výrůstků: palmový plantární syndrom (parestézie, edém, hyperémie, olupování kůže, tvorba puchýřů), dermatitida, suchá kůže, erytematózní vyrážka, erytém, alopecie, svědění, fokální peeling, hyperpigmentace kůže, porušování struktury a zabarvení nehtů onycholýza; méně než v 5% případů - fotosenzitivní reakce, syndrom, připomínající radiační dermatitidu, kožní trhliny.

Na straně nervového systému: bolest hlavy, poruchy spánku (těžká ospalost, nespavost), parestézie, závratě, periferní neuropatie; méně než v 5% případů - zmatenost, encefalopatie, cerebelární symptomy (ataxie, dysartrie, nerovnováha a koordinace), deprese.

Na straně smyslových orgánů: zvýšené slzení, konjunktivitida, poruchy chuti; velmi vzácně - stenóza nosního kanálu.

Na straně dýchacího systému: bolest v krku, dušnost, kašel, krvácení z nosu, dysfonie.

Z muskuloskeletálního systému: artralgie, myalgie.

Od kardiovaskulárního systému: edém dolních končetin; méně než v případech 5% - kardialgie, angina, kardiomyopatie, ischémie myokardu, infarkt myokardu, srdeční selhání, náhlá smrt, tachykardie, supraventrikulární arytmie, včetně fibrilace síní, komorové extrasystoly.

Na straně hematopoetického systému: anémie, neutropenie, granulocytopenie, lymfocytóza, trombocytopenie; v méně než 5% případů, pancytopenie.

Infekce: méně než v 5% případů - infekční komplikace na pozadí myelosuprese, oslabení imunitního systému a porušení integrity sliznic, lokální a systémové (bakteriální, virové a plísňové) infekce, možná fatální, sepse.

Změny laboratorních parametrů: bez ohledu na jejich souvislost s užíváním kapecitabinu - hyperbilirubinemie, zvýšeného ALT / AST, hyperkreatininémie, zvýšené alkalické fosfatázy, hyperglykémie, hypokalcémie, hyperkalcémie, hypoalbuminemie, hyponatrémie, hypokalémie.

Jiné: horečka; zvýšená únava; slabost; dehydratace; ztráta hmotnosti; bolest zad; letargie

Interakce:

Kumarinová antikoagulancia: kapecitabin zvyšuje účinky nepřímých antikoagulancií, což může vést k narušení srážlivosti a krvácení po několika dnech nebo měsících od zahájení léčby kapecitabinem (v jednom případě - jeden měsíc po jejím dokončení). Zvyšuje AUC warfarinu o 57% a INR o 91%.

Substráty cytochromu P450 2C9: studie o interakci kapecitabinu a jiných léčiv metabolizovaných izoenzymem 2C9 systému cytochromu P450 nebyly provedeny. Při předepisování kapecitabinu s těmito léky je třeba dbát opatrnosti.

Fenytoin: kapecitabin zvyšuje koncentraci fenytoinu v plazmě. Předpokládá se, že je založeno na potlačení izoenzymu CYP2C9 pod vlivem kapecitabinu. U pacientů užívajících kapecitabin současně s fenytoinem se doporučuje pravidelně sledovat koncentraci fenytoinu v plazmě.

Antacida obsahující hydroxid hlinitý a hořčík: mírně zvyšují koncentraci kapecitabinu a jednoho metabolitu (5'-DFCT) v plazmě; neovlivňují tři hlavní metabolity (5'-DFUR, 5-FU a FBA) kapecitabin.

Kalciumfolinát (leucovorin) neovlivňuje farmakokinetiku kapecitabinu a jeho metabolitů; může zvýšit toxický účinek kapecitabinu.

Sorivudin a jeho analogy mohou potenciálně vést ke smrtelnému zvýšení toxicity fluoropyrimidinů v důsledku potlačení dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD) sorivudinu.

Dávkování a aplikace:

Uvnitř, pitná voda, nejpozději 30 minut po jídle.

Standardní režim dávkování:

Monoterapie

1250 mg / m2 2 jednou denně, ráno a večer (2500 mg / m2 denně) pro 2 týdny, po nichž následuje sedmidenní přestávka.