Xeloda 500 mg 120 filmtablety


46 715 rub.


Xeloda® 150 (Xeloda®)

Aktivní složka:

Capecitabin (Capecitabine)

Latinský název léku:

Xeloda

АТХ:

L01BC06 Capecitabin

Farmakologická skupina: \ t

Antimetabolity

Nosologická klasifikace (ICD-10):

C16 Zhoubný novotvar žaludku
C18 Zhoubný novotvar tlustého střeva
C19 Maligní novotvary rektosigmoidní sloučeniny
C20 Zhoubný novotvar konečníku
C50 Maligní nádory prsu

Složení:

Tablety, potažené tabulkou 1. kapecitabin 500 mg pomocné látky: bezvodá laktóza, sodná sůl kroskarmelózy; hypromelóza (3 mPa.s); MCC; shell stearát hořečnatý: Opadri broskev Ys-1-17255-A (hypromelóza 6 mPa.s); talek; oxid titaničitý; žlutý oxid železitý; červený oxid železitý

Popis dávkové formy: \ t

Tablety 500 mg: bikonvexní, potahované tablety podlouhlého tvaru, broskvové barvy, na jedné straně tablety "XELODA" a na druhé straně "500".

Farmakologický účinek:

Farmakologický účinek - protinádorový.

Farmakodynamika:

Kapecitabin je derivát karbamátu fluoropyrimidinu, perorální cytostatikum, které je aktivováno v nádorové tkáni a má na něj selektivní cytotoxický účinek. In vitro nemá kapecitabin cytotoxický účinek, in vivo je přeměněn na 5-FU, který je dále metabolizován. K tvorbě 5-FU dochází převážně v nádorové tkáni pod vlivem nádorového angiogenního faktoru - dTdPázy, který minimalizuje systémový účinek 5-FU na zdravé tkáně těla.

Sekvenční enzymatická biotransformace kapecitabinu v přípravku 5-FU vytváří vyšší koncentrace léčiva v nádorových tkáních než v okolních zdravých tkáních. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s karcinomem tlustého střeva je koncentrace 5-FU v nádorové tkáni větší než jeho koncentrace v sousedních zdravých tkáních. Poměr koncentrací 3,2-FU v nádorové tkáni a plazmě je 5, poměr jeho koncentrace ve zdravých tkáních a plazmě je 21,4. Aktivita thymidin fosforylázy v primárním kolorektálním tumoru je 8,9 krát vyšší než v sousedních zdravých tkáních.

V nádorových buňkách u pacientů s rakovinou prsu, žaludku, tlustého střeva, děložního čípku a vaječníku existuje více thymidinfosforylázy, které jsou schopné převést 5'-DFUR na 5-FU než v odpovídajících zdravých tkáních.

Jak zdravé, tak nádorové buňky metabolizují 5-FU na 5-fluor-2-deoxyuridinmonofosfát (FDUMP) a trifosfát 5-fluorouridinu (FUTP). Tyto metabolity poškozují buňky dvěma různými mechanismy. Za prvé, FDUMP a kofaktor folátu N5-10-methylentetrahydrofolát se váží na thymidylatsyntázu (TC) za vzniku kovalentně vázaného terciárního komplexu. Tato vazba inhibuje tvorbu thymidylátu z uracilu. Thymidylát je nezbytným prekurzorem thymidin trifosfátu, který je zase nezbytný pro syntézu DNA, takže nedostatek této látky může vést k inhibici buněčného dělení. Za druhé, v procesu syntézy RNA mohou transkripční enzymy jádra chybně zahrnovat FUTP místo uridin trifosfátu (UTP). Tato metabolická „chyba“ narušuje zpracování RNA a syntézu proteinů.

Farmakokinetika:

Sání

Po požití se kapecitabin rychle a úplně vstřebává, poté se transformuje na metabolity - 5'-deoxy-5-fluorocytidin (5'-DFCT) a 5'-deoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR). Jídlo snižuje rychlost absorpce kapecitabinu, nicméně množství AUC 5'-DFUR a dalšího metabolitu 5-fluorouracilu (5-FU) významně neovlivňuje. Při předepisování léku po jídle v dávce 1250 mg / m2 na 14-den Cmax capecitabinu byly 5'-DFTT, 5'-DFUR, 5-FU a a-fluor-a-alanin (FBAL) respektive 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46 µg / ml. Doba dosažení maximální koncentrace (Tmax) byla rovna 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34 h a AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 µgxh / ml.

Vazba bílkovin

Pro kapecitabin, 5'-DFCT, 5'-DFUR a 5-FU je spojení s proteiny (hlavně albuminem) 54, 10, 62 a 10%.

Метаболизм

Metabolizuje se v játrech pod vlivem karboxylesterázy na metabolit 5'-DFCT, který se pak transformuje na 5'-DFUR působením cytidin deaminázy, která se nachází hlavně v játrech a nádorových tkáních. Další transformace na aktivní cytotoxický metabolit 5-FU se vyskytuje převážně v nádorové tkáni působením nádorového angiogenního faktoru - thymidin fosforylázy (dTdPase). Koncentrace 5-FU a jeho aktivních fosforylovaných anabolit v tumoru významně převyšují hladiny ve zdravých tkáních, což zajišťuje relativní selektivitu cytotoxického účinku.

AUC pro 5-FU v přípravku 6 - 22 krát nižší než po iv injekci přípravku 5-FU v dávce 600 mg / m2. Metabolity kapecitabinu se stávají cytotoxickými pouze poté, co byly převedeny na 5-FU a anabolický 5-FU. Dále je 5-FU katabolizován za vzniku neaktivních metabolitů - dihydro-5-fluorouracilu (FUN2), kyseliny 5-fluorouridopropionové (FUPC) a FBAL; Tento proces probíhá pod vlivem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), jejíž aktivita omezuje reakční rychlost.

Vylučování

T1 / 2 kapecitabin, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL je 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 a 3,23 h. Farmakokinetické parametry kapecitabinu, 5'-DFCT a 5'-DFUR na 1-th a 14-th jsou stejné. AUC 5-FU se zvyšuje o 14 den o 30 - 35% a již se nezvyšuje (22-th day). V rozmezí terapeutických dávek jsou farmakokinetické parametry kapecitabinu a jeho metabolitů s výjimkou 5-FU závislé na dávce. Vylučování močí - 95,5%, s výkaly - 2,6%. Hlavním metabolitem v moči je FBAL, což představuje 57% přijaté dávky. Přibližně 3% přijaté dávky se vylučuje močí beze změny.

Farmakokinetika ve speciálních klinických skupinách: \ t

Pohlaví, přítomnost nebo nepřítomnost jaterních metastáz před začátkem léčby, index celkového stavu pacienta, koncentrace celkového bilirubinu, sérový albumin, aktivita ALT a AST u pacientů s karcinomem tlustého střeva významně neovlivnily farmakokinetiku přípravku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s metastatickým poškozením jater. U pacientů s mírným až středně závažným narušením jaterních funkcí v důsledku metastáz neexistuje žádná klinicky významná změna ve farmakokinetice kapecitabinu. Neexistují žádné údaje o farmakokinetice u pacientů se závažným poškozením jater.

Pacienti s poruchou funkce ledvin. Farmakokinetika nezměněného léčiva a přípravku 5-FU nezávisí na clearance kreatininu v různých stupních (od mírného po těžké) selhání ledvin. Klírens kreatininu ovlivňuje hodnotu AUC přípravku 5'-DFUR - bezprostředního předchůdce 5-FU (zvýšení AUC o 35% s poklesem kreatininu Cl o 50%) a metabolitu FBAL, který nemá antiproliferativní aktivitu (zvýšení AUC v 114%, zatímco snížení kreatininu Cl 50%).

Stáří Věk neovlivňuje farmakokinetiku přípravku 5'-DFUR a 5-FU. Zvýšení AUC FBAL u pacientů ve věku 65 a starších (zvýšení věku 20% bylo doprovázeno zvýšením AUC FBAL o 15%), což je pravděpodobně způsobeno změnou funkce ledvin.

Závod Farmakokinetika u pacientů s rasou Negroid se nelišila od farmakokinetiky u pacientů v kavkazské rase.

Indikace léků:

kombinovaná léčba docetaxelem lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s neúčinností chemoterapie, včetně léčiva pro antracyklin;

monoterapii lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s neúčinností chemoterapie s taxany nebo antracyklinovými léky nebo pokud existují kontraindikace léčby antracyklinem;

adjuvantní léčba rakoviny tlustého střeva;

terapie první linie pro metastatický kolorektální karcinom;

první linie léčby pokročilého karcinomu žaludku.

Kontraindikace:

hypersenzitivita na kapecitabin a jiné deriváty fluoropyrimidinu nebo jakékoli složky léčiva;

zjištěný nedostatek DPD (dihydropyrimidin dehydrogenázy) jako u jiných fluoropyrimidinů;

současné užívání sorivudinu nebo jeho strukturních analogů, jako je brivudin;

těžké poškození ledvin (Cl kreatinin pod 30 ml / min);

těhotenství a období kojení;

věk do 18 let (účinnost a bezpečnost nebyly prokázány);

přítomnost kontraindikace pro jiné složky kombinované léčby.

S opatrností:

IHD;

selhání ledvin nebo jater;

věk nad 60 let;

při současném použití s ​​perorálními antikoagulanci kumarinového řádu.

Nežádoucí účinky:

Nejčastější vedlejší účinky (> = 10%): průjem, stomatitida, nevolnost, zvracení, palmový plantární syndrom, únava, slabost, letargie, ospalost.

Na straně zažívacího systému: průjem, zvracení, stomatitida (včetně ulcerózní), nechutenství, ztráta chuti k jídlu, bolest břicha, bolest v epigastriu, zácpa, sucho v ústech, dyspepsie, orální kandidóza; v méně než 5% případů - nadýmání, ezofagitida, gastritida, duodenitida, kolitida, škytavka, gastrointestinální krvácení, izolované případy selhání jater a cholestatická hepatitida; jejich příčinná souvislost s použitím kapecitabinu nebyla stanovena.

Na straně kůže a kožních výrůstků: palmový plantární syndrom (parestézie, edém, hyperémie, olupování kůže, tvorba puchýřů), dermatitida, suchá kůže, erytematózní vyrážka, erytém, alopecie, svědění, fokální peeling, hyperpigmentace kůže, porušování struktury a zabarvení nehtů onycholýza; méně než v 5% případů - fotosenzitivní reakce, syndrom, připomínající radiační dermatitidu, kožní trhliny.

Na straně nervového systému: bolest hlavy, poruchy spánku (těžká ospalost, nespavost), parestézie, závratě, periferní neuropatie; méně než v 5% případů - zmatenost, encefalopatie, cerebelární symptomy (ataxie, dysartrie, nerovnováha a koordinace), deprese.

Na straně smyslových orgánů: zvýšené slzení, konjunktivitida, poruchy chuti; velmi vzácně - stenóza nosního kanálu.

Na straně dýchacího systému: bolest v krku, dušnost, kašel, krvácení z nosu, dysfonie.

Z muskuloskeletálního systému: artralgie, myalgie.

Od kardiovaskulárního systému: edém dolních končetin; méně než v případech 5% - kardialgie, angina, kardiomyopatie, ischémie myokardu, infarkt myokardu, srdeční selhání, náhlá smrt, tachykardie, supraventrikulární arytmie, včetně fibrilace síní, komorové extrasystoly.

Na straně hematopoetického systému: anémie, neutropenie, granulocytopenie, lymfocytóza, trombocytopenie; v méně než 5% případů, pancytopenie.

Infekce: méně než v 5% případů - infekční komplikace na pozadí myelosuprese, oslabení imunitního systému a porušení integrity sliznic, lokální a systémové (bakteriální, virové a plísňové) infekce, možná fatální, sepse.

Změny laboratorních parametrů: bez ohledu na jejich souvislost s užíváním kapecitabinu - hyperbilirubinemie, zvýšeného ALT / AST, hyperkreatininémie, zvýšené alkalické fosfatázy, hyperglykémie, hypokalcémie, hyperkalcémie, hypoalbuminemie, hyponatrémie, hypokalémie.

Jiné: horečka; zvýšená únava; slabost; dehydratace; ztráta hmotnosti; bolest zad; letargie

Interakce:

Kumarinová antikoagulancia: kapecitabin zvyšuje účinky nepřímých antikoagulancií, což může vést k narušení srážlivosti a krvácení po několika dnech nebo měsících od zahájení léčby kapecitabinem (v jednom případě - jeden měsíc po jejím dokončení). Zvyšuje AUC warfarinu o 57% a INR o 91%.

Substráty cytochromu P450 2C9: studie o interakci kapecitabinu a jiných léčiv metabolizovaných izoenzymem 2C9 systému cytochromu P450 nebyly provedeny. Při předepisování kapecitabinu s těmito léky je třeba dbát opatrnosti.

Fenytoin: kapecitabin zvyšuje koncentraci fenytoinu v plazmě. Předpokládá se, že je založeno na potlačení izoenzymu CYP2C9 pod vlivem kapecitabinu. U pacientů užívajících kapecitabin současně s fenytoinem se doporučuje pravidelně sledovat koncentraci fenytoinu v plazmě.

Antacida obsahující hydroxid hlinitý a hořčík: mírně zvyšují koncentraci kapecitabinu a jednoho metabolitu (5'-DFCT) v plazmě; neovlivňují tři hlavní metabolity (5'-DFUR, 5-FU a FBA) kapecitabin.

Kalciumfolinát (leucovorin) neovlivňuje farmakokinetiku kapecitabinu a jeho metabolitů; může zvýšit toxický účinek kapecitabinu.

Sorivudin a jeho analogy mohou potenciálně vést ke smrtelnému zvýšení toxicity fluoropyrimidinů v důsledku potlačení dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD) sorivudinu.

Dávkování a aplikace:

Uvnitř, pitná voda, nejpozději 30 minut po jídle.

Standardní dávkovací režim

Monoterapie

1250 mg / m2 2 jednou denně, ráno a večer (2500 mg / m2 denně) pro 2 týdny, po nichž následuje sedmidenní přestávka.